本文作者：布谷
爸爸喝咖啡，会让儿子患上脂肪肝？
你没看错，这是武汉大学一项最新动物模型研究得出的结论。
近日，武汉大学基础医学院汪晖团队发表了最新研究，通过大鼠实验发现，孕前给予「父亲」咖啡因暴露，会让「儿子」患有非酒精性脂肪性肝炎的发生几率增高。
不仅如此，这种疾病易感性，甚至还能通过跨代遗传的方式传递给「儿子」的「儿子」——「爷爷」在孕前大量摄入咖啡因，也可能导致「孙子」肝炎！
本文特别邀请了论文通讯作者武汉大学基础医学院药理学系的汪晖教授、论文第一作者张聪博士解读该研究，并结合团队的其他重要研究成果，探讨咖啡因暴露的潜在生殖危害。
爸爸喝的咖啡，与儿子的脂肪肝
咖啡因是大家非常耳熟能详的物质，除了传统的咖啡和茶，许多饮料中广泛存在而且含量很高。咖啡因不仅是中枢兴奋剂，它也是一种慢性应激源，有生殖和发育毒性。
此前，关于咖啡因与生育，更多的研究聚焦于孕期母体咖啡因暴露增多对子代的影响。
近年来，随着「健康和疾病的父系起源」学说的提出，父体孕前不良生活方式和环境暴露，是导致子代发育异常及发育源性疾病患病风险增加的重要、独立危险因素，逐渐开始有了研究证据。父体孕前咖啡因暴露（paternal pre-pregnant caffeine exposure, PPCE），也随之开始受到重视。
日前，武汉大学基础医学院汪晖教授团队，就在 Advanced Science 杂志上发表了题为 Sperm miR-142-3p Reprogramming Mediates Paternal Pre-Pregnancy Caffeine Exposure-Induced Non-alcoholic Steatohepatitis in Male Offspring Rats 的文章，首次提出，PPCE 可导致子代大鼠成年后 非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）发生。
图源：文献 1
NASH，是非酒精性脂肪性肝病进展过程中的严重形式，主要表现为肝脏脂代谢功能紊乱，产生明显的空泡样脂肪变性、炎性浸润和胶原纤维沉积，病因与遗传易感性、环境因素和代谢应激的相互作用密切相关。
咖啡因暴露后的肝脏、肝功能表现
本研究中试验组大鼠咖啡因摄入剂量，相当于人类每天喝 1～4 杯咖啡。暴露时间持续 8 周，覆盖大鼠整个生精周期。
有趣的是，只有雄性子代成年后容易患上 NASH。尽管雌性子代的肝脏也出现了脂肪变性，但相对雄性子代而言改变轻微，并且肝脏没有明显的炎症浸润及纤维化。
更令人吃惊的是，PPCE 还能导致第二代雄性子鼠（即「孙子」），表现出与第一代雄性子鼠（儿子）类似的肝脏脂代谢异常及 NASH 组织病理学表现。
这些改变都与父体摄入过多咖啡因导致的高糖皮质激素水平相关。父体的高糖皮质激素（而非咖啡因）通过上调精子 miR-142-3p 的甲基化水平，引起了两代雄性子鼠的 NASH 样改变。
miR-142-3p 是一种微小 RNA（miRNA），能调节蛋白质表达。研究团队发现，miR-142-3p 是 PPCE 父体精子和雄性子代肝脏组织中，共同变化最为明显的 miRNA。
miR-142-3p 启动子区高甲基化，会导致它的表达降低，最终使长链脂酰辅酶 A 合成酶 4 水平增高。
正是这种酶，会介导子代发生 NASH。
机制示意图
正常成年小鼠在肝脏特异性敲除 miR-142-3p 后会直接诱导 NASH 发生，而令 PPCE 子代雄性小鼠的肝脏过表达 miR-142-3p，父源性 NASH 的发生则被成功逆转。
这些结果证实了肝脏 miR-142-3p 的生理作用及其在 NASH 发生的病理生理学意义。
有了动物试验基础，下一步就是看看在这一变化在人体是否真实存在。
研究人员接着对生育期男性进行了检测，发现他们的血皮质醇（人体糖皮质激素的主要类型）水平，与其精子 miR-142-3p 启动子区甲基化水平之间，同样呈显著正相关——
这就在人体中证实了糖皮质激素与精子 miR-142-3p 的相关性。该机制在人体中的确切影响，未来仍需通过完善的纵向人群研究进一步证实。
对话作者：孕前要当心的不只有母亲，要避免接触的也不止咖啡因
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孕前父亲暴露相关研究，是如何开始受到学界重视的？这种危害现在是否明确?
汪晖教授：近年来「健康与疾病的发育起源」学说兴起，提出多种成人代谢性疾病具有发育起源，父体孕前或母体孕期的不良环境暴露可引起子代的代谢性适应及发育编程改变，是导致子代多疾病风险增加的重要危险因素。
然而，既往对母体孕期不良环境暴露影响子代生长和发育的研究较多。尽管已有流行病学研究提示，父亲在怀孕前不良环境暴露，如吸烟、高脂饮食和慢性压力，可以导致胎儿宫内生长迟缓和子代脂质代谢障碍，但尚未有确切的机制研究，来论述父体不良环境因素如何影响子代。
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本研究最主要的结论是什么？
张聪博士：本研究主要结果，就是证明了 PPCE 会导致「儿子」出生后肝脏脂代谢功能紊乱、成年后 NASH 发生。这种效应具有明显的性别差异，且能够跨代遗传给「孙子」。
同时，研究进一步阐明了父源性 NASH 易感相关的精子重编程机制，并结合临床检测结果提出 miR-142-3p 可作为父源性 NASH 早期预警和干预靶标。
汪晖教授：今年的诺贝尔生理学或医学奖刚刚颁给了「发现 microRNA 及其在转录后基因调控中的作用」的科学家们， microRNA 作为治疗靶点，已经得到了大量研究支持。
因此，本研究证实 miR-142-3p 是生殖细胞的表观遗传改变的重要环节，就意味着发现了一种潜在的 microRNA 新疗法。
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孕前父体暴露于哪些物质可能带来危害？这些危害是如何发生的？
张聪博士：团队的前期研究表明，父体不良环境，包括咖啡因、尼古丁、乙醇的混合暴露，会引起机体呈现慢性应激状态，并通过升高的血糖皮质激素水平导致子代多脏器发育不良。
这意味着包括咖啡、茶在内的许多含咖啡因饮料，吸烟，饮酒等等，都是可能造成危害的物质。
汪晖教授：造成危害的原理十分复杂，但主要可以抓住几个核心点来理解。
一是慢性应激。慢性应激是指长期处于应激源（如不良生活习惯、外源物暴露、心理压力等）刺激的状态，与机体的健康密切相关。在本研究中，研究人员发现造成父体精子出现表观遗传改变的直接原因是糖皮质激素水平的增高，而慢性应激正是引起人体糖皮质激素升高的重要原因。
二是糖皮质激素。糖皮质激素作为机体应激反应中最重要的激素，是决定生殖细胞形成、胚胎发育及其出生后命运的关键。
三是生殖细胞的表观遗传改变。在糖皮质激素作用下产生的这些「标记」，随着生殖细胞传递给后代，影响子代胎儿期生长发育，甚至出生后仍受持续影响，还可影响后续多代。
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除了近期的孕前父体暴露研究，团队此前多年对「母体孕期暴露影响」有非常系统的研究。这些研究成果对实际生活和临床有怎样的指导？
汪晖教授：母体孕期暴露其实是该领域早期关注的重点，其对子代的长远影响及发生机制更为明确。
团队既往的多项研究均表明，孕期母体暴露于咖啡因、尼古丁及乙醇等不良环境因素，都会影响子代的生长发育，导致成年后多种疾病易感，包括糖尿病、非酒精性脂肪性肝病、骨关节炎、抑郁症等。
然而，为了后代的健康，我们不仅要关注母亲孕期的情况，也要重视父亲孕前的状态——备孕期喝咖啡、抽烟、饮酒或是情绪波动，都可能成为慢性应激源，通过精子的异常改变最终影响孩子。
可能国人不是都爱喝咖啡，但爱喝茶、喝奶茶的人群，摄入的咖啡因量也不容忽视。茶叶中也含有大量咖啡因，等量的浓茶可能比咖啡造成体内更多咖啡因的蓄积。
一方面，处于生育年龄的男性在备孕时需要重视自己的生活习惯及身体健康，从而防患于未然。另一方面，随着该领域的不断发展，我们也有望找到针对子代成年后疾病易感性的有效干预方式。
虽然但是，打工人有句遗言：
没有咖啡续命的日子，
可要怎么熬过去啊嘤嘤嘤……
策划：云也｜监制：carollero
插图来源：研究团队供图 | 题图来源：carollero
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